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AASLD2019︱我国全新生物型人工肝临床数据亮相美国肝病年会

唐教授是湖南省肝衰竭与人工肝学组副组长,以肝衰竭和肝脏细胞生物学为主要研究方向,在肝衰竭的临床治疗和科学研究方面有颇多建树。

 

创新崛起,肝衰竭治疗进展迅速

《国际肝病》:目前肝衰竭的治疗有哪些手段,临床的整体治疗现状如何?

唐世刚教授:

       目前国内治疗肝衰竭的手段主要包括内科综合治疗、人工肝支持治疗,以及对终末期肝病患者最好且最有效的肝移植治疗。内科综合治疗:第一是去除病因,例如肝炎病毒所引起的要进行抗病毒治疗;第二是进行免疫调节治疗;第三是促进肝细胞的再生,阻止肝细胞坏死;第四是加强支持治疗, 让患者卧床休息,获得充足的营养,维持内环境水电解质平衡;第五是控制及预防并发症:肝性脑病、感染、胃肠道出血等的发生。人工肝支持治疗在多年的探索后给肝衰竭患者带来了希望,成为临床治疗肝衰竭的有效方法之一,减少了对肝移植的需求。人工肝支持治疗包括非生物型、生物型和混合型三种。 

      非生物型人工肝技术相对成熟,从最初的血浆置换,到透析、吸附、滤过,再到现在为了提高疗效将几种不同的模式构成新的组合而成的组合型人工肝模式的治疗,都取得了一定疗效,但由于不具备肝脏的代谢和合成作用,仍有局限性。

     生物型人工肝是在体外建立一个模拟人工肝脏系统,用原代肝细胞或者类肝细胞在生物反应器中模拟正常肝脏的代谢解毒及蛋白合成功能,以达到更好的治疗效果。既往由于技术限制,生物型人工肝发展受限,近几年随着细胞工程技术的发展,生物人工肝的开发有了长足的进步。

     那么为何会有混合型人工肝呢?这是因为细胞发挥功能需要更好的内环境状态,物理人工肝的吸附作用则可以快速清除血浆中的部分有害物质,从而可以和生物人工肝的生物转化功能起到互补的作用。先通过物理吸附降低胆红素等有害物质,再加上生物型人工肝治疗,这种混合型治疗模式可以达到更好的疗效。

 

深耕技术,生物型人工肝治疗初见成效

《国际肝病》:我国一项生物人工肝研究入选本届AASLD年会交流,请您作简要解读?

唐世刚教授:

       该项目是基于人工诱导的功能性肝细胞hiHephuman induced functional hepatocytes)构建的一种新型生物人工肝支持系统(hiHep-BAL)。hiHep细胞由人源性的成纤维细胞经过转分化获得,能发挥同肝细胞类似的代谢和合成功能,由中科院上海生化细胞所惠利健教授团队构建。

      在前期的基础研究和动物实验中,hiHep-BAL系统表现出良好的安全性和有效性。所以在2017年,我们开始合作,研究该生物人工肝系统用于临床治疗的可行性。本届AASLD年会上公布的这项单中心、单臂研究,主要目的是评估hiHep-BAL的安全性。

     我们入组了10例慢加急性肝功能衰竭(ACLF)患者,基线MELD评分为16.8633.44,总胆红素水平为449.1±84.1 μmol/ L。患者在接受内科综合治疗效果不明显的情况下,接受了1次或2hiHep-BAL治疗。

    本研究达到主要临床研究终点,hiHep-BAL的安全性被证实:所有患者均耐受,补体及免疫球蛋白水平无明显变化;观察到偶发的不良事件,包括恶心、呕吐和短暂性低血压。在保证安全性的同时,我们也观察到一些非常令人振奋的结果:第一,治疗1次或2次之后,胆红素水平逐渐地下降且未出现反弹;第二,患者的凝血功能得到改善,MELD评分明显下降。所有10例患者在治疗后28天均存活,8例患者存活90天。未来可期,将患者治疗安全性放在第一位

 

《国际肝病》:这项研究的主要终点是评估生物人工肝的安全性,为何作出这样的研究设计?

唐世刚教授:

      安全性高是一项新技术得以进入临床的关键,安全是前提,在此基础上再追求有效性,达到更好的治疗效果。其实,在hiHep-BAL这一人源性生物人工肝支持系统之前,国际上已经有基于肝肿瘤细胞和非人源肝细胞的生物人工肝探索研究,但临床进展有限,这很大程度上要归因于所用细胞的功能不理想和安全性问题。所以,在hiHep-BAL用于临床之初,我们将保障患者治疗安全放在第一位,设计这项研究时将安全性作为主要研究终点。未来,我们将在此基础上,继续验证hiHep-BAL的有效性,期待其可以改善ACLF患者的预后。

 

《国际肝病》:对于生物人工肝,您认为未来亟待解决哪些发展和临床应用问题?

唐世刚教授:

      现在做的这项研究是一次初步探索,证实了以hiHep为基础的人工肝支持治疗是安全的。但所用样本量较小,所以未来还需要扩大应用研究,需要更多中心参与进来,以得到更客观的数据来进一步评估其安全性和有效性。此外,我们都知道,任何一项技术的发展都是从无到有,再从有到逐步完善。所以,人源性生物人工肝在安全性探索成功后,未来需要逐渐提高疗效,建议从如下两个技术点切入:

第一,进一步完善种子细胞。我们希望在今后实践过程中发现问题,然后进一步提高人工肝种子细胞的功能性,让其更接近于成熟的原代细胞。

第二,完善生物反应器。功能优良的生物反应器可以帮助肝样细胞在其中发挥功能,即起到更好的生物合成和生物转化作用,提高疗效。

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创建时间:2019-11-15 15:45